การป้องกันระบบประสาท
ต้องมีการปรับเปลี่ยนกระบวนทัศน์ในการพัฒนายา
เว็บสล็อต โลกอุตสาหกรรมเผชิญกับสถานการณ์ที่ไม่ปกติ การเปลี่ยนแปลงทางประชากรศาสตร์ไปสู่ประชากรสูงอายุ ประกอบกับความชุกของโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมในหลอดเลือด (ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ทำให้ความรู้ความเข้าใจลดลง) ทำให้นักเศรษฐศาสตร์ประมาณการว่าภายในปี 2050 เศรษฐกิจทั้งหมดของโลกอุตสาหกรรมจะถูกบริโภคโดยต้นทุนของ การดูแลผู้ป่วยและผู้สูงอายุ จะทำอะไรได้บ้างเพื่อบรรเทาโรคความเสื่อมของระบบประสาทที่น่าสะพรึงกลัวและผลกระทบทางเศรษฐกิจและสังคม
จนกระทั่งเมื่อเร็วๆ นี้ มีเพียงแนวทางที่แสดงอาการเท่านั้น ตัวอย่างเช่น ยาโคลิเนอร์จิกสำหรับโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งช่วยเพิ่มความจำอย่างอ่อนโยนโดยการเพิ่มระดับของสารสื่อประสาทอะเซทิลโคลีน แต่แนวความคิดของ ‘การป้องกันสมอง’ ทำให้เกิดความหวังว่าเซลล์ประสาทจะถูกรักษาไว้จากการทำลายล้างของการดูหมิ่นเกี่ยวกับระบบประสาท
ในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทส่วนใหญ่ สมองจะถูกโจมตีและเซลล์ประสาทถูกฆ่าโดยวิถีการส่งสัญญาณที่โอ้อวดมากมาย เส้นทางเหล่านี้ถูกกระตุ้นโดยสภาวะต่างๆ เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันหรือไนโตรเซทีฟ การสะสมของโปรตีนผิดปกติ และกิจกรรมที่มากเกินไปในสมองของสารสื่อประสาทกลูตาเมต (excitotoxicity) ความเสียหายจากสารพิษที่เกิดจากสารพิษ ซึ่งเป็นเส้นทางสุดท้ายที่มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของระบบประสาทส่วนใหญ่หรือทั้งหมด ส่วนใหญ่เกิดจากการกระตุ้นมากเกินไปของตัวรับกลูตาเมตประเภท NMDA สิ่งนี้ทำให้เกิดการไหลเข้าของ Ca 2+ มากเกินไป ผ่านช่องไอออนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ ส่งผลให้เกิดปฏิกิริยาของเอนไซม์ที่เป็นอันตรายและการสร้างออกซิเจนที่เป็นพิษและอนุมูลอิสระไนโตรเจน
กระบวนการทางระบบประสาทเหล่านี้อาจเป็นเป้าหมายของยาที่มีศักยภาพในการป้องกันระบบประสาท ตัวอย่างเช่น สารก่ออันตรายหรือตัวกระตุ้นให้เกิดการเสื่อมสามารถตอบโต้ได้ เช่นในกรณีของกลูตาเมตในปริมาณที่มากเกินไป ซึ่งกระตุ้นเซลล์ประสาทให้ตาย หรือโปรตีนผิดปกติ (เช่น โปรตีนพาร์กินกลายพันธุ์ในโรคพาร์กินสันในเด็ก) ที่อุดตันการล้างพิษและการเสื่อมสภาพของสมอง ระบบต่างๆ ตัวอย่างอื่น ๆ ได้แก่ ภาวะซึมเศร้าของเส้นทางการส่งสัญญาณ ‘ความตาย’ โดยการยับยั้งเอนไซม์เช่น caspases; การฟื้นฟูวิถีที่ย่อยสลายโปรตีนผิดปกติผ่านระบบโปรตีโอโซมและไลโซโซม หรือการเสริมสร้างวิถีการอยู่รอดด้วยโปรตีนต่อต้านการตายของเซลล์หรือปัจจัยเกี่ยวกับระบบประสาทที่ยืดอายุของเซลล์ประสาท วิธีการที่อาศัยเซลล์สามารถก้าวหน้าได้ด้วยการพยายามทำให้กิจกรรมของเซลล์อักเสบดีขึ้น
แต่มีความขัดแย้ง
เป้าหมายที่เป็นไปได้จำนวนมากเหล่านี้มีการทำงานปกติ ซึ่งจะเป็นอันตรายต่อระบบประสาทเมื่ออยู่ในสภาวะที่มากเกินไปหรืออยู่ในสภาวะที่ไม่เหมาะสม ตัวอย่างเช่น กิจกรรมของตัวรับกลูตาเมตชนิด NMDA ทางสรีรวิทยามีความสำคัญต่อการพัฒนาเซลล์ประสาทตามปกติ การสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทและการสร้างหน่วยความจำ สารป้องกันระบบประสาทที่ทำงานโดยการจับกับตัวรับที่มีความสัมพันธ์สูงจะขัดขวางกิจกรรมทั้งหมด และยาเหล่านี้ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ยอมรับไม่ได้ ซึ่งรวมถึงภาพหลอน อาการง่วงซึม และโคม่า ในทำนองเดียวกัน ไมโครเกลียและแอสโทรไซต์จะหล่อเลี้ยงและปกป้องเซลล์ประสาทที่พวกมันล้อมรอบ และจะปล่อยสารพิษเมื่อพวกมันถูกรบกวนอย่างไม่เหมาะสมเท่านั้น เราไม่สามารถปิดกระบวนการและโมเลกุลของเซลล์เหล่านี้ได้ง่ายๆ โดยไม่กระทบต่อการทำงานปกติหรือแบบปรับตัว
สิ่งที่จำเป็นคือวิธีการกำหนดเป้าหมายยาป้องกันระบบประสาทและการบำบัดด้วยเซลล์ที่ทำงานผิดปกติในรูปแบบเชิงพื้นที่และเวลาที่เหมาะสมสำหรับโรค ในขณะที่ลดกิจกรรมทางสรีรวิทยาตามปกติ แต่การค้นคว้ายาในบริษัทยาขนาดใหญ่นั้นเกี่ยวข้องกับการคัดกรองโมเลกุลเป้าหมายที่มีความเกี่ยวข้องสูง ดังนั้นยาเหล่านี้จึงทำงาน ‘ดีเกินไป’ และ ‘ตลอดเวลา’ หากเราใช้การเปรียบเทียบของโมเลกุลเป้าหมายเป็นเครื่องรับโทรทัศน์ ยาที่ ‘แข่งขันกัน’ เหล่านี้จะต่อสู้ตัวต่อตัวกับตัวเอกที่สวิตช์เปิด/ปิด (จุดยึดตัวเอก) และเมื่อทำสำเร็จ ก็แค่เปลี่ยนชุด ปิด. สารป้องกันระบบประสาทที่ทำงานโดยการจับกับตัวรับสารสื่อประสาทที่มีความสัมพันธ์สูงจะปิดกั้นกิจกรรมทั้งหมด — ปกติและผิดปกติ นอกจากนี้, ยาดังกล่าวจะเอาชนะระดับสารสื่อประสาทที่ต่ำกว่า (ทางสรีรวิทยา) ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าระดับที่สูงขึ้น (ทางพยาธิวิทยา) ซึ่งหมายความว่าพื้นที่ปกติของสมองจะถูกปิดก่อนที่พื้นที่ทางพยาธิวิทยาจะได้รับการคุ้มครองอย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้นยาดังกล่าวจึงแสดงผลข้างเคียงที่ยอมรับไม่ได้โดยการปิดกั้นกิจกรรมทางสรีรวิทยาตามปกติในทุกส่วนของสมอง แม้กระทั่งยาที่ไม่ได้รับผลกระทบจากกระบวนการเกิดโรค
จะเกิดอะไรขึ้นหากสมองสามารถป้องกันได้โดยใช้ยาที่ควบคุมได้ไม่ดีนักภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา แต่ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยาจะสามารถเลือกเป้าหมายได้ การใช้การเปรียบเทียบทางโทรทัศน์ ยาดังกล่าวจะเทียบเท่ากับการควบคุมระดับเสียง ตัวอย่างเช่น สามารถป้องกัน excitotoxicity ได้โดยการลด ‘ปริมาณ’ ที่มากเกินไปของ Ca 2+ที่ไหลเข้าทางช่องของตัวรับให้เป็นปกติ ดังนั้นจึงหลีกเลี่ยงการก่อตัวของอนุมูลอิสระ แต่ถ้ายาไปจับกับสารที่มีความสัมพันธ์สูงในช่อง ยาจะสะสมอยู่ที่นั่น และบล็อกการทำงานปกติอีกครั้ง การลดระดับเสียงลงจนสุดก็แย่พอๆ กับการปิดสวิตช์เปิด/ปิด เว็บสล็อต
